NCIS: New Orleans kertoo Crescent Cityn NCIS-yksiköstä, joka selvittelee alueen Yhdysvaltain laivastoon tai merijalkaväkeen liittyviä rikoksia omaan erikoislaatuiseen tyyliinsä. Yksikkö pyörii musiikkia ja ruokaa rakastavan erikoisagentti Dwayne Priden (Scott Bakula) johdolla, erikoisagentti Chris LaSallen (Lukas Black) opastaessa juuri paikkakunnalle muuttanutta erikoisagentti Merri Brodya (Zoe McLellan) paikallisiin tapoihin. Ruumishuoneella häärii kuolemansyyntutkija tohtori Loretta Wade (CCH Pounder) apunaan Sebastian Lund (Rob Kerkovich).