Lizzie McGuirella on mahtavia ystäviä, mahtava perhe ja jopa mahtavia vihollisia. Kurkkaa hänen päänsä sisälle ja kuule hänen ajatuksensa hauskalta animoidulta alter egolta. Lizzie ja hänen parhaat ystävänsä Gordo ja Miranda yrittävät selvitä yläasteesta kunnialla, kun taas kotirintamalla Lizzien pikkuveli Matt jatkaa hänen piinaamistaan. Lizzien sympaattiset mutta joskus avuttomat vanhemmat auttavat siivoamaan jälkisotkut, kun joku hänen juonistaan ei onnistu toivotulla tavalla tai hän vain haluaa puhua asioista.