Sanctuary seuraa kauniin ja arvoituksellisen tohtori Helen Magnusen seikkailuja. Hän on loistava tiedemies, jolla on hallussan tietoja salaisesta ihmisryhmästä - omituisia ja joskus pelottavia olentoja, jotka piilottelevat ihmisten keskuudessa. Yhdessä oikeuslääketieteen psykiatri Dr. Will Zimmermannin, omituisen tekniikkanörtti Henryn ja pelottoman tyttärensä Ashleyn kanssa, Magnus pyrkii suojelemaan näitä uhanalaisia olentoja sekä selvittämään heidän olemassaolonsa mysteeriä.