Chicago P.D. seuraa kahta hyvin erialista osastoa Chicagon poliisilaitoksessa. Ensimmäinen ryhmä on täynnä tavallisia, univormuihin pukeutuvia, kadulla partioivia poliiseja. He ratkovat pikkurikoksia päivästä toiseen. Toinen ryhmä poliisin tiedusteluyksikkö. He taistelevat suurempia rikoksia vastaan: järjestäytynyttä rikollisuutta, huumekauppaa tai vaikka korkean profiilin murhia.