Sarja alkaa vuonna 1492 Italiassa, kun mahtisuku Borgia on nousemassa valta-asemaan roomalaiskatolisen kirkon piirissä. Koko suvun jäsenillä on alhainen moraali eikä kukaan kaihda keinoja päästäkseen vallan kahvaan kiinni. Rodrigo Borgia ja hänen poikansa käyttävät lahjuksia vahvistaakseen Rodrigon asemaa Paavi Aleksanteri VI:na. Kardinaalikollegiossa on kuitenkin lukuisia häntä vastaan juonittelevia vihamiehiä.