Dollhousen pääosassa on Echo (Eliza Dushku), joka kuuluu joukkoon, joita kutsutaan Aktiiveiksi (Actives). Aktiivit ovat ihmisiä, joiden persoonallisuus ja olemassaolo on pyyhitty pois ja heihin voidaan ohjelmoida uusi persoona erilaisia tehtäviä varten, joita yleensä rikkaat ihmiset tilaavat kukin omiin tarkoituksiinsa tietyksi ajaksi. Aktiiveilla on kullakin oma valvojansa, josta on jätetty muistijälki ja näin ollen aktiiveilla on eräänlainen luottamuksellinen side valvojiinsa. Sarjassa seurataan mysteerisen "Nukkekodin" henkilökuntaa, muita Aktiiveja sekä FBI-agentti Paul Ballardia, joka on kuullut huhuja Nukkekodista ja ryhtyy tutkimaan asiaa.