Tyttökullat kertoo neljästä vähän vanhemmasta sinkkunaisesta, jotka asuvat saman katon alla Floridan Miami Beachissä. Bea Arthur on avioeron kokenut teräväkielinen opettaja Dorothy, Rue McClanahan on Amerikan Etelävaltioista kotoisin oleva miestennielijä Blanche ja Betty White on herttainen mutta vähän hölmö Rose. Joukon täydentää Estelle Getty, joka esittää Dorothyn suorapuheista äitiä, Sophiaa.