Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.