Kahdeksantoista vuotta ykkösosan jälkeen blues-rintamalla tapahtuu jälleen! Veljensä kadottanut Elwood Blues vapautuu vankilasta ja kaipailee taas vanhojen hyvien aikojen juurevaa svengiä. Lisäksi eräs tietty lasten sairaala tarvitsee kipeästi lisärahoitusta ja helpotusta tilanteeseen voi tuoda vain blues. Mutta kasatessaan jälleen vanhaa bändiään Elwood ymmärtää, ettei Jakea niin vain korvata. Kovilla palkeilla varustettu Mighty Mac kuitenkin vakuuttaa Elwoodin kyvyistään ja Mac napataan bändiin laulumieheksi. Bändi lähtee jälleen tien päälle ja poliisiautot joutuvat (jälleen) kovalle koetukselle: tien päässä häämöttää uskomaton bändien kaksintaistelu kuningatar Mousetten emännöimien voodoo-rämeiden sydämessä. Palkintorahoilla sairaala voitaisiin pelastaa, mutta onko Elwoodin pumpulla toivoa kun vastaan asettuu Lousiana Gators, joiden riveissä tykittävät mm. B.B. King, Eric Clapton ja Stevie Winwood!?