Spenglerin perhe palaa sinne, mistä kaikki alkoi - ikoniseen New Yorkin paloasemalle liittoutuakseen alkuperäisten Haamujengiläisten kanssa, jotka ovat kehittäneet huippusalaisen tutkimuslaboratorion viedäkseen kummitusten torjunnan seuraavalle tasolle. Mutta kun muinaisesineen löytymisen myötä paha voima pääsee valloilleen, on uusien ja vanhojen Ghostbustersien yhdistettävä voimansa suojellakseen kotiaan ja pelastaakseen maailma toiselta jääkaudelta.