Neljän vuoden on kulunut No Way Home -tapahtumien jälkeen, ja Peter on nyt aikuinen, joka elää täysin yksin, koska hän on vapaaehtoisesti poistanut itsensä rakkaidensa elämästä ja muistoista. New Yorkissa, jossa hänen nimensä ei enää tunnetta, hän on omistanut itsensä täysin kaupunginsa suojeleminen—täysipäiväinen Spider‑Man—, mutta kun vaatimukset häneltä kasvavat, paine laukaisee yllättävän fyysisen kehityksen, joka uhkaa hänen olemassaoloaan, samalla kun uusi rikollisuuden kuvio herättää yhden kaikkein voimakkaimmista uhkista, joita hän on koskaan kohdannut.