1950-luvun New Yorkia vasten asettuva Motherless Brooklyn seuraa Lionel Essrogia, yksinäistä Touretten oireyhtymästä kärsivää yksityisetsivää, hänen lähtiessä selvittämään oppi-isänsä ja ainoan ystävänsä Frank Minnan murhaa. Vain muutamalla vihjeellä ja pakkomielteisen mielensä voimakkaalla koneella varustettu Lionel paljastaa tarkoin varjellut salaisuudet, jotka uhkaavat koko kaupungin kohtaloa. Mysteeri kuljettaa hänet Harlemin viinantäyteisistä jatsiklubeista Brooklynin koviin slummeihin ja lopulta New Yorkin valtaapitävien kultasaleihin. Lionel joutuu kamppailemaan gangstereita, korruptiota ja kaupungin vaarallisinta miestä vastaan kunnioittaakseen ystäväänsä ja pelastaakseen naisen, joka saattaa olla hänen pelastuksensa.