Ο Clark Gregg θα επαναλάβει το ρόλο του Agent Phil Coulson από το κινηματογραφικό σύμπαν της Marvel και θα δημιουργήσει μια ομάδα επίλεκτων πρακτόρων της S.H.I.E.L.D., όπου μαζί θα διερευνούν το παράξενο και το άγνωστο σε όλον το πλανήτη, για να προστατεύουν το φυσιολογικό από το παραφυσικό. Η ομάδα αποτελείται από τον Agent Grant Ward (Brett Dalton), ο οποίος είναι εκπαιδευμένος στη μάχη και στη κατασκοπία, την Agent Melinda May (Ming-Na Wen), η οποία είναι έμπειρη πιλότος και γνώστρια των πολεμικών τεχνών, τον Agent Leo Fitz (Iain De Caestecker), ο οποίος είναι εξαιρετικός μηχανικός, την Agent Jemma Simmons (Elizabeth Henstridge), η οποία είναι βιοχημικός, ενώ τελευταίο μέλος θα είναι η χάκερ ηλεκτρονικών υπολογιστών Skye (Chloe Bennet)