Das legendäre Katz-und-Maus-Spiel zwischen Tom und Jerry nach dem Serienklassiker erhält in „Tom & Jerry in New York“ eine moderne Neuauflage. Während sich Maus und Katze bei neuen Ausgrabungen im Royal Gate Hotel niederlassen, richten sie ein Chaos in der Großstadt an. Mit dabei sind auch Tuffy, der windelntragende Neffe von Jerry. Tom bekommt Unterstützung von Butch, der als Anführer der Straßenkatze gern Jagd auf Mäuse macht.