„Preacher“ handelt vom texanischen Prediger Jesse Custer der hin- und hergerissen zwischen seinen Pflichten als Geistlicher und seiner dunklen Vergangenheit ist. Als eine mysteriöse Entität von ihm Besitz ergreift, macht er sich zusammen mit seiner Ex-Freundin Tulip und dem irischen Vampir Cassidy auf die Suche nach Gott – im wortwörtlichen Sinne.