Im Leben von Pee-wee Herman (Paul Reubens) sind nur zwei Dinge wirklich von Bedeutung: Seine Freunde und seine Arbeit. Seinen Job als Koch im 50er-Jahre-Imbiss Dan’s Diner geht er mit absoluter Hingabe nach, weshalb es auch nicht verwunderlich ist, dass er noch nie in seinem Leben wirklich Urlaub genommen hat. Doch eines Tages kommt ein Fremder (Joe Manganiello) auf seinem coolen Motorrad durch die Stadt. Schnell werden er und Pee-wee Freunde, woraufhin der Fremde ihm rät, seine Routine endlich zu durchbrechen und ein wenig zu leben. Damit sie sich bald wiedersehen können, muss Pee-wee sein vertrautes Nest endlich mal verlassen und das geht natürlich nicht ohne Probleme. Da sind Bankräuber, die sein Auto als Fluchtauto und ihn als Geisel nehmen, nur der Anfang seines irren Abenteuers quer durch die Staaten.