The Twisted Tale of Amanda Knox følger den amerikanske universitetsstuderende af samme navn, der rejser til Italien for at studere i udlandet, men få uger senere uretmæssigt fængsles for mord. Serien følger Amandas utrættelige kamp for at bevise sin uskyld og genvinde sin frihed og undersøger, hvorfor myndighederne og omverdenen var så fast besluttede i deres dom.