De fleste undviger at havne i Fox River Fængsel, men Michael Scofield gør, hvad som helst for at havne lige præcis dér. Hans bror er blevet dømt til døden for en forbrydelse, han ikke har begået, og Michaels opgave bliver at få ham ud – indefra. Bevæbnet med en utrolig kompleks tatovering, der i virkeligheden er arbejdstegningen til flugtforsøget, lykkes det Michael at blive indsat i samme fængsel som sin bror. Herefter er hans eneste allierede nogle af verdens farligste mænd, der hver især skal overtales eller trues til at hjælpe...