Serien følger rejsen af en tidsrejsende, Cole, fra post-apokalyptisk fremtid. Ved hjælp af en farlig og uprøvet metode til tidsrejser, Cole ankommer i dag på en mission for at finde og udrydde kilden til en dødbringende pest, der i sidste ende vil decimere 93,6% af den menneskelige race. Vil Cole kunne spare menneskehedens skæbne eller menneskeheden bundet af skæbnen? Der finder sted i den hærgede fremtid 2043 og i dag, 12 Monkeys udforsker temaer skæbne, skæbne, kærlighed og muligheden for endnu en chance.