Leonard og Sheldon er et par geniale fysikere. De forstår hvordan universitet hænger sammen, samt alskens udregninger, formler og sammenhænge, der ville drive normale mennesker direkte hen på galeanstalten. På trods af al den genialitet er der en ting de begge er meget dårlige til; interaktionen med andre mennesker, og herunder mere specifikt kvinder. Alt dette ændrer sig da den frigjorte og smukke Penny flytter ind ved siden af.