Serien følger to FBI-agenter – Fox Mulder, spillet af David Duchovny, og Dana Scully, spillet af Gillian Anderson – i deres undersøgelser af usædvanlige sager, der ofte er af en paranormal natur. F.eks. sager om folk, der er blevet bortført af rumvæsener, eller folk der har været i kontakt med overnaturlige mennesker og andre skabninger.