I 'Louie' får man et skævt kig på verden og livet i al almindelighed, som den ser ud fra den Emmy-belønnede, amerikanske komiker Louis C.K.'s synspunkt. Serien er løst baseret på den succesrige stand-up-komikers eget liv - som nyskilt, enlig far i New York med et hektisk liv og ansvaret for to døtres opvækst og opdragelse. Hans humor er ofte af den mere dystre af slagsen, og han er bestemt ikke imponeret af den måde, mange mennesker lever deres liv på - eller den måde, hans eget liv har formet sig hidtil.