En ensom rejsende fra år 2035 skal løse en gåde, der kan redde hans folk. men den kan også føre ham til afgrunden af sindssyge. Efter at det meste af verdens befolkning er blevet udslettet af en dræbervirus, må de overlevende bo i små samfund under jorden. Cole 'melder sig frivilligt' til at rejse tilbage til fortiden for at skaffe en ren virusprøve, så man kan fremstille en kur. Undervejs møder han den smukke psykiater og den næsten sindssyge. Men tiden er kort, mens Cole leder efter The Army of the 12 Monkeys, en yderliggående gruppe med forbindelse til den dødelige sygdom.