Musen Fievel og resten af familien Musekewitz er trætte af livet i New York, og da den luskede mis Kat E. Vræl fortæller, at vestpå lever misser og musser i fuld fordragelighed, slutter musene sig til hans vogntog. Det viser sig dog, at Vræl har planer om at indtage karavanens rejsende som museburgere. Det må Fievel naturligvis sætte en stopper for.