Jagtet af Miguel O'Haras Spider Society og forrådt af sine venner, befinder Miles sig i Spider-Verse i de mørkeste kroge på jagt efter en vej hjem. Da han ved, at hans familie ikke blot er splittet, men også truet af hans kald, er det et kapløb mod uret for Miles at rejse gennem tidens og rummets vildeste egne for at kæmpe for og genforene alt, hvad han holder allermest af.