Deadpool er Marvel Comics mest ukonventionelle antihelt, og filmen fortæller historien om den tidligere Special Force agent og lejesoldat, Wade Wilson, der efter at være blevet udsat for et skrupelløst eksperiment, som efterlader ham med stærkt helbredende kræfter, udvikler alteregoet Deadpool. Bevæbnet med sine nye evner og en sort, skæv form for humor påbegynder Deadpool jagten på den mand, som næsten ødelagde hans liv.