I 'Hitman: Agent 47' er titelkarakteren den seneste i rækken af genetisk skabte lejemordere, der blot er opkaldt efter de sidste to tal tatoveret i nakken. Agenterne er mennesker overlegne i styrke, hurtighed og intelligens, men 47 kommer alligevel på en vanskelig opgave, da han skal eliminere vigtige folk fra en kæmpemæssig virksomhed, der har kendskab til hemmeligheden bag hans herkomst. Sammen med en ung kvinde begiver Agent 47 sig ud på en farefuld opgave, der får konsekvenser for dem begge.