Vampire Hunter D foregår 10.000 år ude i fremtiden, hvor mennesker lever i frygt for vampyrer. Det er dog ikke den eneste trussel, for der findes andre monstre og overnaturlige fænomener. Kvinden Doris bliver angrebet af en vampyr, der udser sig hende som sin nye hustru, så hun hyrer vampyrjægeren D til at beskytte hende. Det bliver dog en hård mission for D, for han skal ikke kun bekæmpe vampyren, men også hans loyale følge af mutanter