Iført sorte habitter og solbriller ligner brødrene Jake og Elwood Blues ikke Guds bedste børn. Men faktisk er brødrene ude i en hellig mission: at skaffe penge til det børnehjem, de er vokset op på. Til det formål går de i gang med at samle deres gamle soulband. Undervejs lægger de sig ud med både country- & western-folk og lokale nazister i en fræsende jagt, der lægger næsten det ganske Chicago i ruiner. Fuld fart på til gyngende soul-musik fra bl.a. James Brown, Ray Charles og Aretha Franklin.