Flere år efter katastrofen i Raccoon City er Alice alene og klar over, at hun kan udgøre en fare for folk omkring hende. Hun kæmper for at overleve og for at nedbryde Umbrella Corporation, som ledes af Albert Wesker og dr. Isaacs. Samtidig rejser Carlos Olivera, L.J. og andre overlevende igennem Nevadas ørken og ruinerne af Las Vegas og må kæmpe med zombiehære, dræberkrager og uhyggelige skabninger skabt af den dødelige T-virus, der dræbte millioner.